KHI NÀO THÌ KẾT THÚC LIỆU TRÌNH KHÁNG SINH TRÊN BỆNH NHÂN NGUY KỊCH?

When to Stop Antibiotics in the Critically Ill?

Antibiotics 2024, 13(3), 272; https://doi.org/10.3390/antibiotics13030272

by Nathan D. Nielsen, James T. Dean III, Elizabeth A. Shald, Andrew Conway Morris, Pedro Povoa, Jeroen Schouten and Nicholas Parchim

Tóm tắt

Trong thế kỷ qua, việc sử dụng kháng sinh đã tăng vọt trong điều trị bệnh nhân nguy kịch. Ngày càng có nhiều lời kêu gọi thiết lập các hướng dẫn về phương pháp điều trị phù hợp và thời gian dùng kháng sinh. Điều trị kháng sinh, ngay cả khi được điều chỉnh phù hợp với bệnh nhân và tình trạng nhiễm trùng, cũng không phải là không tốn kém. Các nguy cơ ngắn hạn—rối loạn chức năng gan/thận, tác dụng trung gian—sự bội nhiễm đồng thời và nguy cơ dài hạn—làm tăng khả năng đề kháng kháng sinh (AMR-antimicrobial resistance), đều là những hậu quả có thể xảy ra khi dùng thuốc kháng sinh. Những rủi ro này tăng lên do thời gian điều trị kéo dài hơn và các liệu trình điều trị quá rộng không cần thiết. Gần đây, các tài liệu đã tập trung vào nhiều chiến lược để xác định thời gian điều trị kháng sinh phù hợp. Hơn nữa, có sự chuyển dịch lâm sàng sang các phương pháp tiếp cận đa phương thức để xác định thời điểm phù hợp nhất để kết thúc liệu trình kháng sinh. Một phương pháp tiếp cận sử dụng xét nghiệm dấu ấn sinh học và một nhóm dược sĩ, y tá, bác sĩ và nhà vi sinh vật liên ngành dường như là cách tiến tới để đưa ra quyết định lâm sàng hợp lý liên quan đến điều trị kháng sinh.

1. Giới thiệu

Nhiễm trùng huyết vẫn là một trong những nguyên nhân gây tử vong lớn nhất trên thế giới, với Tổ chức Y tế Thế giới ước tính 11 triệu người tử vong mỗi năm do tình trạng này, với gánh nặng lớn nhất ở các nước ở Nam bán cầu và gánh nặng đáng kể ở trẻ em [ 1 ]. Các mục tiêu chính của việc quản lý nhiễm trùng huyết, như được minh họa bằng các hướng dẫn của Surviving Sepsis Campaign guidelines [ 2 ], là chẩn đoán sớm, liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm thích hợp sớm với biện pháp kiểm soát ổ nguyên phát khi cần thiết và hỗ trợ các cơ quan tổn thương. Sinh bệnh học của nhiễm trùng huyết là đáp ứng không phù hợp của ký chủ đối với tác nhân vi sinh. Đối với nhiễm trùng do vi khuẩn, kháng sinh rất cần thiết để loại bỏ các tác nhân gây bệnh này. Điều còn tồn tại là chưa rõ thời gian điều trị bằng kháng sinh tối ưu và điều này thay đổi tùy theo từng tác nhân gây bệnh, hội chứng nhiễm trùng và phản ứng của vật chủ [ 3 , 4 ].

Việc sử dụng kháng sinh toàn cầu đã tăng vọt trong thế kỷ 21, tăng 65% từ năm 2000 đến năm 2015 và đang trên đà tăng 200% vào năm 2030 nếu xu hướng hiện tại tiếp tục [ 5 ]. Phần lớn việc sử dụng này là do khả năng tiếp cận rộng rãi hơn với các tác nhân chống vi khuẩn và sự công nhận ngày càng tăng về tầm quan trọng của việc điều trị sớm bệnh nhiễm trùng. Tuy nhiên, nó phải trả giá khá đắt, có lẽ không có gì đe dọa hơn sự gia tăng đáng kể trên toàn cầu về tình trạng đề kháng kháng sinh (AMR-antimicrobial resistance). AMR được coi là một trong 10 mối đe dọa sức khỏe toàn cầu hàng đầu, với một nghiên cứu phát hiện ra 1,27 triệu ca tử vong trên toàn thế giới do AMR vào năm 2019 [ 6 ]. Mặc dù bệnh nhân bị nhiễm trùng toàn thân hoặc nhiễm trùng do vi trùng nghiêm trọng luôn phải được điều trị bằng kháng sinh thích hợp, nhưng một yếu tố có thể thay đổi được đối với AMR là ngăn ngừa việc kê đơn không phù hợp. Thời gian điều trị dài không cần thiết là một trong những lĩnh vực chính mà áp lực chọn lọc của kháng sinh có thể được giảm bớt một cách an toàn. Trong khi việc giáo dục các bác sĩ lâm sàng và công chúng về tầm quan trọng của việc tránh liệu pháp kháng sinh không cần thiết khá phổ biến (mặc dù chưa được triển khai đầy đủ) [ 7 ], thì việc hiểu biết về thời gian điều trị kháng sinh tối ưu cho một bệnh nhiễm trùng đã được chứng minh hoặc nghi ngờ lại ít phổ biến hơn nhiều.

Hậu quả tiêu cực phát sinh từ việc sử dụng kháng sinh kéo dài đã được mô tả rõ trong tài liệu và rất khác nhau giữa các nhóm kháng sinh khác nhau. Aminoglycoside được biết là gây độc cho thận và độc cho tai, beta-lactam có liên quan đến việc kích hoạt phản ứng dị ứng [ 8 ] và fluoroquinolone có thể gây loạn nhịp tim và kéo dài khoảng QTc [ 9 ], và còn nhiều kháng sinh có tác dụng phụ bất lợi nữa. Ngoài các tác dụng phụ trực tiếp của thuốc, tất cả các loại kháng sinh đều có thể phá vỡ hệ vi sinh vật của vật chủ, dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm Clostridium difficile [ 10 ]. Áp lực chọn lọc tác động lên các vi sinh vật có khả năng kháng thuốc không chỉ xảy ra ở quần thể rộng hơn mà còn ở chính bệnh nhân, với các bệnh nhiễm trùng sau đó thường kháng với liệu pháp kháng sinh mới được dùng [ 11 ]. Rõ ràng là việc xây dựng một liệu pháp kháng sinh thích hợp và thời gian dùng thuốc là rất quan trọng để điều trị nhiễm trùng tối ưu. Tuy nhiên, thực hành trong lĩnh vực này rất khác nhau và có ít sự đồng thuận đã được thiết lập [ 7 ].

Theo truyền thống, các bác sĩ lâm sàng xác định thời gian của việc dùng kháng sinh dựa trên tình trạng nhiễm trùng đã được chẩn đoán hoặc theo dõi tình trạng cải thiện lâm sàng bằng các dấu hiệu sinh tồn hoặc kết quả xét nghiệm. Gần đây hơn, các dấu ấn sinh học đã được sử dụng để hướng dẫn thời gian dùng kháng sinh và xuống thang. Việc xác định phương pháp tiếp cận tối ưu để hướng dẫn thời gian dùng kháng sinh sẽ giúp giảm thiểu tác hại liên quan đến kháng sinh đồng thời đảm bảo liệu pháp thích hợp cho các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn. Các tiêu chí được đề xuất để hướng dẫn thời gian dùng kháng sinh có thể áp dụng cho cả các bệnh nhiễm trùng đã được ghi nhận cũng như nhiễm trùng huyết âm tính với nuôi cấy khi nghi ngờ nhiễm trùng cao.

2. Ba cách tiếp cận để xác định thời điểm ngừng dùng thuốc kháng sinh

2.1. Thời gian cố định (fixed duration)

Kể từ khi liệu pháp kháng sinh ra đời, thời gian điều trị kháng sinh cụ thể đã được khuyến nghị cho một số bệnh nhiễm trùng nhất định. Các đợt điều trị kháng sinh dài hơn đã trở thành tiêu chuẩn với suy nghĩ rằng các đợt điều trị ngắn hơn có thể thúc đẩy sự phát triển của tình trạng kháng thuốc kháng sinh. Mặc dù quan niệm này đã được các tổ chức y tế quốc tế tán thành và là động lực thúc đẩy nhiều chiến dịch y tế công cộng, nhưng những lo ngại này chỉ dựa trên lý thuyết và thiếu bằng chứng thực nghiệm [ 12 ]. Ngược lại, phong trào "ngắn hơn là tốt hơn" (“shorter is better”) đã ra đời trong thập kỷ qua và đã áp dụng cách tiếp cận dựa trên bằng chứng để chứng minh tính an toàn của các đợt điều trị kháng sinh ngắn hơn, có thời gian cố định [ 13 ]. Mặc dù điều này là tương đối mới, nhưng dữ liệu hỗ trợ đã được thu thập trong nhiều năm. Bằng chứng hỗ trợ hiệu quả lâm sàng của các đợt điều trị kháng sinh có thời gian cố định là rất mạnh mẽ và một số ví dụ được chọn sẽ được trình bày ngay sau đây.

2.1.1. Nhiễm trùng huyết

Nhiễm trùng huyết do tụ cầu vàng (SAB-Staphylococcus aureus bacteremia) có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao do vi khuẩn có xu hướng lan tõa và bám vào những vị trí sâu. Khuyến cáo phân loại bệnh nhân thành các nhóm dựa trên tiêu chí lâm sàng và sau đó điều chỉnh thời gian điều trị dường như chỉ xuất phát từ ý kiến ​​của chuyên gia [ 14 ]. Sau đó, các cuộc điều tra riêng lẻ đã đề cập đến SAB "phức tạp-complicated" và "không phức tạp-uncomplicated", nhưng các định nghĩa này không nhất quán giữa các nghiên cứu. Mặc dù điều này làm tăng thêm khó khăn trong việc giải thích, nhưng các guidelines hiện nay về cơ bản cho rằng những bệnh nhân không có nguy cơ mắc các vị trí nhiễm trùng lan tỏa nên được cho liệu pháp 14 ngày sau lần cấy máu âm tính đầu tiên, trong khi những bệnh nhân mắc hoặc có nguy cơ nhiễm trùng lan tỏa được điều trị trong bốn đến sáu tuần sau lần cấy máu âm tính đầu tiên. Các cuộc khảo sát gần đây hơn đã chuyển trọng tâm sang các phân nhóm SAB có thể là ứng cử viên cho các đợt điều trị bằng thuốc kháng sinh rút ngắn [ 15 , 16 ].

Nhiễm trùng huyết do vi khuẩn Gram âm (GNB-Gram-negative bacteraemia) cũng liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. Thời gian dùng kháng sinh cố định 14 ngày cổ điển đối với GNB đã bị đặt dấu hỏi bởi phong trào "shorter is better". Các nghiên cứu chất lượng cao cho thấy về liệu trình kháng sinh kéo dài 7 ngày so sánh với 14 ngày với yêu cầu phải hết sốt và ổn định về mặt huyết động trong vòng 24 đến 48 giờ được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm kháng sinh dùng liệu trình ngắn. Kết quả lâm sàng là không kém hơn ở những bệnh nhân dùng kháng sinh trong 7 ngày so với các liệu trình dài hơn [ 17 , 18 , 19 , 20 ]. Điều thú vị là nhóm 7 ngày vẫn nằm trong phạm vi các liệu trình điều trị tiêu chuẩn hiện tại và có thể có phạm vi để rút ngắn thêm thời gian của các phân nhóm nhiễm trùng này.

2.1.2. Viêm phổi

Trong một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trên những bệnh nhân mắc bệnh viêm phổi mắc phải trong cộng đồng (CAP) không nặng, bệnh nhân phải đạt được sự ổn định về mặt lâm sàng như sốt và ổn định huyết động, trước khi phân nhóm ngẫu nhiên. Các outcome – cải thiện lâm sàng hoặc chữa khỏi - tập trung vào sự ổn định liên tục sau khi ngừng dùng kháng sinh. Trong các thử nghiệm này, thời gian cố định dùng kháng sinh ngắn hơn (3 đến 5 ngày) được phát hiện là không kém hơn so với liệu trình dài hơn (8 đến 10 ngày) [ 21 , 22 , 23 ]. Trong trường hợp viêm phổi không điển hình, chỉ cần một liều Azithromycin cũng không kém hơn liệu trình 3 ngày [ 24 ].

Tương tự như vậy, thời gian cố định của thuốc kháng sinh trước đây sử dụng cho bệnh viêm phổi liên quan đến máy thở (VAP-ventilator-associated pneumonia) đã được thử nghiệm. Không giống như các nghiên cứu CAP cần sự cải thiện lâm sàng để đủ điều kiện tham gia liệu trình ngắn, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên VAP không có những hạn chế như vậy. Kết quả lâm sàng được phát hiện là tương tự nhau khi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng sinh có thời gian cố định ngắn hơn so với liệu trình dài hơn [ 11 , 25 ]. Những dữ liệu này cũng đóng vai trò quan trọng trong việc chứng minh rằng liệu trình kháng sinh dài hơn không ngăn ngừa được sự phát triển của tình trạng kháng thuốc kháng sinh mà ngược lại, có thể góp phần làm tăng tỷ lệ kháng thuốc [ 11 ]. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi xung quanh VAP do Pseudomonas aeruginosa , cụ thể là vì vi trùng này chưa được mô tả đầy đủ trong các nghiên cứu hiện tại [ 26 ]. Do dữ liệu hạn chế, không thể đưa ra kết luận chắc chắn về liệu trình điều trị ngắn hơn so với dài hơn đối với VAP do Pseudomonas aeruginosa.

2.1.3. Nhiễm trùng trong ổ bụng

Một số nghiên cứu đã chứng minh tính an toàn của các đợt điều trị kháng sinh ngắn ngày ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng ổ bụng nặng hoặc phức tạp. Trong thử nghiệm STOP-IT, đối với những bệnh nhân bị nhiễm trùng ổ bụng nặng hoặc phức tạp đã được kiểm soát nguồn bệnh đầy đủ, kháng sinh được tiếp tục trong một khoảng thời gian cố định (4 ngày) hoặc trong 2 ngày sau khi các dấu hiệu nhiễm trùng biến mất (tổng cộng từ 8 đến 10 ngày). Những bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh trong thời gian cố định ngắn hơn có tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng tương tự như những bệnh nhân được điều trị trong thời gian kéo dài hơn [27, 28]. Thử nghiệm DURAPOP ở những bệnh nhân bệnh nặng bị nhiễm trùng ổ bụng cũng cho thấy rằng các đợt điều trị kháng sinh ngắn ngày hơn (8 so với 15 ngày) có liên quan đến nhiều ngày không dùng kháng sinh hơn trong khi vẫn duy trì tỷ lệ tử vong và thời gian nằm viện tương tự [ 29 ].

Giống như mọi chiến lược xác định thời điểm ngừng kháng sinh, việc sử dụng phương pháp thời gian cố định cũng có ưu và nhược điểm. Một lợi thế của việc sử dụng chiến lược này là có sẵn dữ liệu mạnh để hỗ trợ thời gian kháng sinh cố định trong nhiều bệnh nhiễm trùng thường gặp nhất. Ngoài ra, hầu hết các tài liệu về thời gian cố định đều cho thấy kết quả tương tự đối với các đợt kháng sinh ngắn và dài. Việc ủng hộ các đợt kháng sinh ngắn hơn, khi thích hợp, có thể làm giảm sự phát triển của tình trạng kháng thuốc kháng sinh và các tác dụng phụ của thuốc [ 30 ]. Tuy nhiên, liệu pháp kháng sinh thời gian ngắn dựa trên việc kiểm soát nguồn hiệu quả và nếu không đạt được hoặc không thể đạt được điều này, các cách tiếp cận như vậy có thể không an toàn. Một cân nhắc khác là nhiều thử nghiệm, mặc dù không phải tất cả, đều yêu cầu cải thiện lâm sàng hoặc ổn định như một yếu tố đủ điều kiện để phân bổ ngẫu nhiên vào các đợt kháng sinh ngắn hơn. Quan niệm cho rằng nên tiếp tục dùng thuốc kháng sinh sau một số dấu hiệu phục hồi lâm sàng nhất định có từ những năm 1940 và sự liên quan lâm sàng hiện đại của nó vẫn đang được tranh luận (lưu ý: điều này sẽ được thảo luận thêm trong phần tiếp theo) [ 31 ]. Cuối cùng, chúng ta phải thừa nhận những giới hạn của bằng chứng—các thử nghiệm và nghiên cứu đã hoàn thành cho đến nay không bao gồm mọi loài vi khuẩn, ổ nhiễm ban đầu hoặc mức độ nghiêm trọng. Thật vậy, điều quan trọng cần lưu ý là nhiều nghiên cứu đặc biệt loại trừ những bệnh nhân bị bệnh nặng và suy giảm miễn dịch, và phải hết sức cẩn thận khi suy rộng dữ liệu hiện có cho những nhóm dân số này. Mặc dù các bác sĩ lâm sàng trước đây chủ yếu dựa vào thời gian cố định để xác định thời điểm ngừng kháng sinh, nhưng phải tôn trọng các sắc thái và hạn chế của chiến lược này [ 32 ].

2.2. Tiêu chí đáp ứng lâm sàng

Đối với bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng, biểu hiện phổ biến nhất của nhiễm trùng là có triệu chứng và có thể quan sát được. Những triệu chứng này thường biểu hiện dưới dạng đau, thay đổi nhiệt độ cơ thể, rối loạn chức năng cơ quan và các dấu hiệu khu trú như ho hoặc sưng tại chỗ. Chính những dấu hiệu này cảnh báo chúng ta về sự hiện diện của nhiễm trùng và việc giải quyết chúng báo hiệu sự kết thúc của bệnh. Nhiễm trùng được đặc trưng bởi phản ứng miễn dịch của vật chủ đối với mầm bệnh xâm nhập hoặc phát triển quá mức [ 33 ] và các dấu hiệu và triệu chứng này phát sinh do hậu quả của hoạt hóa miễn dịch hoặc tác nhân gây bệnh trực tiếp hoặc tổn thương do độc tố. Mặc dù nhiễm trùng 'im lặng' hoặc không có triệu chứng lâm sàng có xảy ra, nhưng chúng không liên quan nhiều đến bệnh nhân nguy kịch trừ khi chúng dẫn đến nhiễm trùng thứ phát, như có thể thấy ở hội chứng suy giảm miễn dịch ở người và nhiễm trùng xác định AIDS. Vì những triệu chứng này không liên quan nhiều đến thời gian điều trị bằng kháng sinh nên chúng sẽ không được thảo luận thêm ở đây. Sử dụng các tiêu chí lâm sàng để xác định thời gian điều trị bằng kháng sinh ở bệnh nhân nguy kịch có giá trị bề ngoài như một phương pháp cho phép điều trị cá nhân hóa. Tuy nhiên, các dấu hiệu lâm sàng phải được xem xét trong bối cảnh điều trị cùng lúc nhiếu lọai thuốc, trong đó các tác nhân như glucocorticoid, acetaminophen (paracetamol) hoặc thuốc làm co mạch có thể làm thay đổi các dấu hiệu và triệu chứng viêm.

Bất chấp cách tiếp cận có vẻ đơn giản và hấp dẫn này, đây vẫn là một chủ đề chưa được khám phá nhiều, mặc dù các bác sĩ chuyên khoa hồi sức tích cực thường báo cáo rằng họ thường sử dụng nó, ít nhất là một phần, để thông báo về thời gian sử dụng kháng sinh của họ [ 34 ]. Trong một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngừng kháng sinh, chỉ có hai thử nghiệm dựa trên quy trình lâm sàng được xác định và không có thử nghiệm nào chứng minh được lợi ích so với các quy trình thời gian cố định hoặc dựa trên procalcitonin [ 35 ]. Ngoài phạm vi chăm sóc tích cực, việc ngừng kháng sinh vì lý do lâm sàng có vẻ an toàn và hiệu quả. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân bệnh nặng, mối lo ngại về mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng và sự hiện diện của các triệu chứng nhiễm trùng không lây nhiễm có thể ảnh hưởng đến khả năng của các tiêu chí lâm sàng trong việc hạn chế hiệu quả thời gian sử dụng kháng sinh.

Kháng sinh thường tiêu diệt các tác nhân gây bệnh mục tiêu ngay sau khi bắt đầu, đặc biệt là khi tác nhân được chọn dễ dàng tiếp cận vị trí nhiễm trùng. Ở những người bị viêm phổi, 94% tác nhân gây bệnh bị tiêu diệt trong vòng 3 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị bằng kháng sinh [ 36 ]. Do đó, rất có thể thời gian dùng kháng sinh vượt quá thời gian này thường là không cần thiết. Tuy nhiên, các đặc điểm lâm sàng của viêm phổi thường kéo dài lâu hơn sau thời điểm diệt trừ vi khuẩn, với sự cải thiện các thông số lâm sàng như nhiệt độ và oxy hóa thường thấy trong vòng sáu ngày [ 37 ]. Trong nỗ lực áp dụng các tiêu chí khách quan vào quá trình cải thiện lâm sàng, Singh và các cộng sự đã sử dụng Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) (hính 1) đã sửa đổi để hướng dẫn các liệu trình kháng sinh rút ngắn ở những bệnh nhân có cải thiện lâm sàng [ 38 ]. Phương pháp này dẫn đến việc giảm đáng kể thời gian sử dụng kháng sinh (3 ngày so với 9,8 ngày) ở nhóm can thiệp, không thay đổi tỷ lệ tử vong hoặc thời gian nằm viện tại ICU, mặc dù phương pháp này chỉ giới hạn ở những bệnh nhân có CPIS ≤6 (tức là khả năng mắc VAP thấp) và có thể không khái quát hóa được với những bệnh nhân có các triệu chứng nặng của bệnh viêm phổi.

Hình 1. Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS)

Trong các trường hợp nhiễm trùng trong ổ bụng, việc giải quyết cơn sốt và bình thường hóa số lượng tế bào bạch cầu tại thời điểm ngừng kháng sinh có liên quan đến tỷ lệ nhiễm trùng tái phát rất thấp [ 39 ], những phát hiện này đã được phát hiện trong các nghiên cứu quan sát cohort gần đây[ 40 ]. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng trong nghiên cứu lớn hơn năm 2006 của Hedrick và các cộng sự [ 40 ], các bác sĩ lâm sàng sử dụng kháng sinh với thời gian cố định thay vì đánh giá nhu cầu sử dụng thuốc theo đáp ứng lâm sàng có xu hướng sử dụng các liệu trình ngắn hơn và sử dụng ít kháng sinh hơn, mà không gây bất lợi rõ ràng cho bệnh nhân. Hơn nữa, trong thử nghiệm STOP-IT, việc sử dụng kháng sinh trong thời gian cố định ngắn (4 ngày) không kém hơn so với liệu trình được hướng dẫn bởi các đặc điểm lâm sàng, trong đó thời gian trung bình là 8 ngày [ 27 ].

Như đã lưu ý trước đó, một trong những vấn đề với các đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng là chúng vẫn tồn tại sau khi tác nhân gây bệnh đã bị loại bỏ. Thật vậy, đặc điểm này của các bệnh nhiễm trùng nặng đã được minh họa rộng rãi gần đây bởi đại dịch COVID-19, trong đó suy hô hấp và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) thường phát triển một thời gian sau khi quá trình sao chép virus đã chấm dứt [ 41 ]. Ở những bệnh nhân bị viêm phổi, độ trễ trong quá trình phục hồi rõ rệt nhất ở những bệnh nhân phát triển ARDS [ 42 ]. Việc hiểu được lý do tại sao quá trình diệt trừ vi khuẩn và quá trình phục hồi lâm sàng không liên quan có thể rất quan trọng để hiểu và điều trị suy cơ quan trong nhiễm trùng huyết. Tuy nhiên, hiện tại, nó vẫn là rào cản đối với việc sử dụng các đặc điểm lâm sàng để hướng dẫn thời gian điều trị bằng kháng sinh.

Sự thiếu hụt tương đối bằng chứng và thiếu các thử nghiệm ngẫu nhiên trong lĩnh vực này được phản ánh trong các guidelines lâm sàng. Trong bản cập nhật năm 2016 của American Thoracic Association/Infectious Diseases Society of America VAP and HAP guidelines [ 43 ], các tác giả khuyến cáo, mặc dù với độ chắc chắn thấp, không nên chỉ sử dụng các tiêu chí lâm sàng để ngừng kháng sinh và khuyên nên bổ sung procalcitonin (PCT). The Joint European/Latin American guidelines về CAP nặng cũng khuyên nên sử dụng PCT để rút ngắn thời gian điều trị bằng kháng sinh, nhưng lưu ý rằng các đặc điểm lâm sàng rất quan trọng và có thể cho phép ngừng kháng sinh sớm hơn (từ 5 đến 7 ngày). Điều này có thể khiến PCT trở nên vô dụng trong việc hướng dẫn thời gian, mặc dù tuyên bố này dựa trên bằng chứng chất lượng thấp [ 44 ]. Ngược lại, Surgical Infection Society, trong hướng dẫn năm 2017 của họ, đã xác nhận rõ ràng việc sử dụng các thông số lâm sàng để quyết định thời điểm ngừng liệu pháp kháng sinh trong nhiễm trùng ổ bụng [ 45 ], bất chấp bằng chứng từ Hendrik [ 40 ] và thử nghiệm STOP-IT [ 27 ]. Điều thú vị là, thuốc kháng sinh có thời gian cố định theo hướng dẫn có thể kéo dài liệu trình vượt quá mức mà các bác sĩ lâm sàng cho là cần thiết [ 46 ], do đó, điều quan trọng là các hướng dẫn như vậy phải dựa chắc chắn vào bằng chứng và thừa nhận bằng chứng nào không có hoặc yếu.

Nhìn chung, trong khi các đặc điểm lâm sàng rất quan trọng để nhận biết nhiễm trùng, thì tình trạng viêm thường kéo dài hơn giai đoạn mà vi khuẩn đã bị tiêu diệt, đặc biệt là khi các hội chứng viêm như ARDS. Hơn nữa, việc đánh giá các đặc điểm như vậy có thể dễ bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi giữa các quan sát viên. Do đó, việc sử dụng các đặc điểm này làm thước đo duy nhất hoặc chủ yếu để hạn chế kháng sinh là không tối ưu và có khả năng dẫn đến các đợt điều trị kéo dài quá mức.

2.3. Hướng dẫn bằng Biomarker

Cho đến những năm 1990, thời gian điều trị bằng kháng sinh được khuyến cáo cho các nguồn nhiễm trùng nặng phổ biến nhấtnhư phổi và bụng là từ 2 đến 3 tuần, mặc dù có rất ít dữ kiện hỗ trợ cho khoảng thời gian này [ 47 ]. Đầu thế kỷ 21 được đánh dấu bằng hai thử nghiệm mang tính bước ngoặt [ 11 , 38 ], chứng minh rõ ràng rằng các đợt điều trị bằng kháng sinh ngắn không chỉ an toàn mà còn có hiệu quả tương đương với các đợt điều trị dài hơn. Sau đó, những phát hiện này đã được lặp lại trong các bối cảnh lâm sàng khác nhau (khoa tổng quát, khoa ICU, khoa ngoại trú), trong các bệnh nhiễm trùng khác nhau và ở các nhóm bệnh nhân khác nhau. Do đó, các khuyến nghị hiện tại về liệu pháp kháng sinh cho hầu hết các bệnh nhiễm trùng ICU hiện dao động trong khoảng từ 7 đến 8 ngày. Tuy nhiên, khi áp dụng điều này, chúng tôi cho rằng các bệnh nhiễm trùng, mầm bệnh và vật chủ khác nhau là tương tự nhau và được áp dụng như nhau. Rất có thể 7 đến 8 ngày là quá dài đối với một số tình huống lâm sàng hoặc quá ngắn đối với những tình huống khác [ 48 ].

Do những sai biệt này, một số các bác sĩ lâm sàng, thường miễn cưỡng rút ngắn thời gian điều trị cho các bệnh nhiễm trùng nặng. Các dấu ấn sinh học có thể giúp các bác sĩ lâm sàng trong quá trình ra quyết định này không?

Trong những năm gần đây, số lượng các dấu ấn sinh học mới và tần suất sử dụng chúng trong bối cảnh ICU đã tăng lên đáng kể. Tuy nhiên, chỉ một số ít được đánh giá như một phần của các chiến lược kháng sinh hướng dẫn bằng dấu ấn sinh học.

Giống như mọi thứ trong y học được sử dụng để đưa ra quyết định lâm sàng, các dấu ấn sinh học có ưu và nhược điểm, có những người bảo vệ và cũng có những người phản đối, nhưng sự thật đơn giản vẫn là không có dấu ấn sinh học hoàn hảo nào tồn tại [ 49 ].

Các dấu ấn sinh học được nghiên cứu nhiều nhất trong nhiễm trùng và nhiễm trùng huyết là protein C phản ứng (CRP) và procalcitonin (PCT). Các nghiên cứu quan sát đã nhiều lần chỉ ra rằng động học của các dấu ấn sinh học này có thể được sử dụng làm dấu hiệu thay thế cho sự đáp ứng với điều trị [ 50 ]. Những phát hiện này đã dẫn đến việc thiết kế các thuật toán để quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của dấu ấn sinh học (xem hình 2 ).

Hình 2. Hướng dẫn sử dụng liệu pháp kháng sinh theo dấu ấn sinh học.

Nên bắt đầu dùng kháng sinh ở những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm trùng huyết nguy kịch bất kể mức độ dấu ấn sinh học nào, nhưng nên đánh giá lại hàng ngày. Nên sử dụng diễn biến lâm sàng, diễn biến rối loạn chức năng cơ quan (với điểm SOFA), động học của dấu ấn sinh học và thời gian điều trị bằng kháng sinh để xác định thời gian điều trị tối ưu.

Viết tắt: PCT, procalcitonin; CRP, protein phản ứng C; SOFA, sequential organ failure assessment 

LƯU Ý: Ngưỡng CRP và PCT chỉ nên được sử dụng để xác định và định hướng. Những khuyến nghị này không áp dụng cho những bệnh nhân suy giảm miễn dịch hoặc những bệnh nhân bị nhiễm trùng cần điều trị bằng kháng sinh dài hạn, như viêm nội tâm mạc hoặc viêm tủy xương [ 50 ].

Quy trình quản lý kháng sinh theo hướng dẫn PCT cho đến nay là chiến lược dựa trên dấu ấn sinh học được nghiên cứu nhiều nhất. Một số đánh giá có hệ thống/phân tích tổng hợp (SRMA- systematic reviews /meta-analyses) đã chỉ ra sự giảm thời gian điều trị kháng sinh với sự hướng dẫn của PCT. SRMA gần đây nhất bao gồm 26 RCT được thực hiện tại các khoa ICU (N = 9048 bệnh nhân) và một lần nữa cho thấy sự giảm đáng k thời gian điều trị kháng sinh (trung bình ít hơn 1,79 ngày) mà không ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả [ 51 ]. Tuy nhiên, tác động khiêm tốn này đến thời gian điều trị kháng sinh (<2 ngày) có thể đạt được vì trong một số RCT, thời gian điều trị ở nhóm đối chứng thường dài hơn so với khuyến cáo dựa trên bằng chứng hiện tại [ 52 , 53 ]. Ngoài ra, những bệnh nhân suy giảm miễn dịch và một số tác nhân gây bệnh (tức là Legionella hoặc Pseudomonas spp.) đã bị loại khỏi một số RCT [ 48 ].

Có một SMRA đáng được đề cập cụ thể vì nó không chỉ đánh giá tác động của các quy trình hướng dẫn PCT trong nhóm bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết mà còn đánh giá các thử nghiệm theo tỷ lệ tuân thủ quy trình (được coi là cao nếu >80%) và những thử nghiệm chỉ sử dụng PCT trong nhóm can thiệp (hoặc PCT cộng với CRP). Thời gian điều trị bằng kháng sinh giảm với các quy trình hướng dẫn PCT chủ yếu được quan sát thấy trong các RCT có tỷ lệ hủy bỏ giao thức cao (tuân thủ thấp) và trong các quy trình kết hợp PCT với CRP [ 54 ]. 

Mặc dù chỉ có một RCT báo cáo tỷ lệ tử vong là kết quả chính [ 55 ], các quy trình quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT nhìn chung có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn trong 28 ngày. Tuy nhiên, phát hiện này không phải là phổ biến và một số thử nghiệm không cho thấy tác động đến tỷ lệ tử vong [ 51 ]. Trong SRMA đã đề cập trước đó [ 54 ], lợi ích về khả năng sống còn không có trong các RCT chỉ thực hiện trên bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết, không có hỗ trợ tài chính của ngành, tuân thủ quy trình theo hướng dẫn của PCT cao và sử dụng quy trình theo hướng dẫn của PCT mà không bổ sung CRP. Trong SRMA gần đây nhất [ 51 ], lợi ích về khả năng sống còn chỉ có trong các RCT sử dụng Sepsis-3 criteria để xác định bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân "medical" và sử dụng các giao thức PCT được gọi là "liberal" (tức là ngừng kháng sinh nếu nồng độ PCT giảm >80% giá trị đỉnh hoặc xuống <0,5 ng/mL). Mặc dù các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh được biết rõ [ 30 ], nhưng các SRMA không thể cho ra kết luận về mối liên hệ giữa các đợt điều trị kháng sinh ngắn hơn với tỷ lệ tử vong.

Liên quan đến các kết quả lâm sàng khác, chẳng hạn như thời gian nằm viện và ICU hoặc nhiễm trùng thứ phát, các quy trình quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT không cho thấy tác động nào khi so sánh với tiêu chuẩn chăm sóc. Hơn nữa, SRMA gần đây nhất chỉ ra nguy cơ nhiễm trùng tái phát cao hơn đáng kể ở nhóm theo hướng dẫn của PCT [ 51 ].

Trong khi tất cả các RCT được trích dẫn ở trên đều sử dụng các quy trình quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT dựa trên việc giảm mức PCT, thì thử nghiệm PASS lại đánh giá ngược lại—phải làm gì với các phép đo PCT hàng ngày không giảm, cái gọi là "PCT cảnh báo" (ngưỡng 1 ng/mL hoặc mức không giảm >10%/ngày) [ 56 ]. Những bệnh nhân mắc phải các tiêu chí này được coi là "có nguy cơ" và do đó đã trải qua quá trình thăm khám theo phác đồ và được dùng liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm. Phương pháp tiếp cận này có liên quan đến tỷ lệ sữ dụng kháng sinh phổ rộng cao hơn, nhiều ngày dùng kháng sinh hơn, thời gian thở máy kéo dài và thời gian nằm ICU kéo dài, nhưng không có tác động có lợi nào đến tỷ lệ tử vong.

Năm 2017, FDA đã chấp thuận PCT để giúp hướng dẫn quản lý liệu pháp kháng sinh cho các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp dưới và nhiễm trùng huyết. Tuy nhiên, dữ liệu thực tế từ một số bệnh viện Hoa Kỳ, bao gồm hàng nghìn bệnh nhân, không chứng minh được việc giảm tiêu thụ kháng sinh cũng như tỷ lệ tử vong [ 57 , 58 , 59 ].

Các quy trình quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của CRP ít khi được đánh giá, và thậm chí chỉ trong quần thể ICU người lớn. Chỉ có một RCT đánh giá tác động của quy trình theo hướng dẫn của CRP đối với thời gian điều trị bằng kháng sinh. Nhóm CRP có tổng lượng tiếp xúc với kháng sinh thấp hơn, với tỷ lệ ngừng kháng sinh cao hơn vào ngày thứ năm mà không có tác động tiêu cực đến các kết quả khác, bao gồm cả tử vong. Tuy nhiên, việc tiếp xúc với kháng sinh giảm này chỉ liên quan đến đợt nhiễm trùng, mà không có sự giảm toàn bộ thời gian tiếp xúc với kháng sinh hoặc số ngày không dùng kháng sinh [ 60 ].

Cho đến nay, chỉ có một RCT với bệnh nhân ICU so sánh các quy trình hướng dẫn PCT với hướng dẫn CRP trong một giao thức tập trung vào việc giảm thời gian điều trị bằng kháng sinh, trong đó giới hạn là bảy ngày điều trị (thời gian cố định). Trong RCT này, CRP đã được chứng minh là có hiệu quả tương đương với PCT trong việc giảm sử dụng kháng sinh mà không có bất kỳ sự khác biệt nào về bệnh tật hoặc tử vong [ 61 ].

Điều đáng chú ý là hai RCT cuối cùng này mang tính đổi mới và khác biệt so với các nghiên cứu hướng dẫn PCT trước đó ở chỗ chúng sử dụng chiến lược "kích hoạt kép" [ 60 , 61 ]. Việc ngừng kháng sinh được khuyến cáo theo các tiêu chí lâm sàng (được đánh giá theo điểm SOFA) và ngưỡng dấu ấn sinh học (PCT hoặc CRP), hoặc hoàn thành 7 ngày điều trị đầy đủ (thời gian cố định), tùy theo điều kiện nào đến trước.

Có một SRMA mới được công bố đánh giá các quy trình quản lý kháng sinh được hướng dẫn bởi CRP. Nó bao gồm 3 RCT, trong đó 2 được thực hiện tại ICU (N = 727 bệnh nhân). Nó cho thấy sự giảm đáng kể thời gian điều trị bằng kháng sinh (trung bình, ít hơn 1,82 ngày) mà không có tác động tiêu cực đến kết quả, chẳng hạn như tử vong hoặc tái phát nhiễm trùng [ 62 ].

Điều quan trọng nữa là phải chú ý đến một SRMA đánh giá ba chiến lược kháng sinh (quy trình lâm sàng, hướng dẫn PCT và thời gian cố định) đã chứng minh rằng, so với các chiến lược thời gian cố định, các quy trình hướng dẫn PCT không có thêm giá trị nào trong việc giảm thêm thời gian kháng sinh [ 35 ]. Điều này được phản ánh trong tuyên bố từ các hướng dẫn sCAP gần đây của Châu Âu/Mỹ Latinh nêu rằng “PCT có thể không hữu ích khi đạt được sự ổn định về mặt lâm sàng và thời gian điều trị bằng kháng sinh là từ 5 đến 7 ngày” [ 44 ].

Xét đến tất cả các dữ liệu có sẵn và nghiên cứu lâm sàng, cách tiếp cận tối ưu có thể là sử dụng chiến lược đa phương thức—kết hợp các liệu trình lâm sàng (dựa trên điểm SOFA), thuật toán hướng dẫn bằng dấu ấn sinh học (PCT hoặc CRP) và thời gian điều trị cố định (khoảng 7–8 ngày) để đạt được đơn thuốc kháng sinh được cá nhân hóa hơn, do đó hướng dẫn các bác sĩ lâm sàng tuân thủ tốt hơn các chương trình quản lý kháng sinh, dẫn đến ít kháng kháng sinh, độc tính và chi phí hơn [ 3 , 49 ]. Các chiến lược đa phương thức này có thể được kết hợp vào các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDS) để giúp các bác sĩ lâm sàng trong quá trình ra quyết định tại giường bệnh. Thật vậy, chiến lược này hiện đang được thử nghiệm trong một RCT, với CRP là dấu ấn sinh học chính.

3. Phần cuối cùng: Thực hiện

Giống như trong bất kỳ lĩnh vực đổi mới nào trong chăm sóc sức khỏe, có một khoảng cách giữa bằng chứng và thực hành ngừng kháng sinh. Mặc dù bằng chứng - như đã mô tả ở trên - ngày càng nhiều cho thấy việc điều trị bằng kháng sinh ngắn hơn là an toàn, bao gồm cả trong các cơ sở ICU, nhưng tài liệu cho thấy rằng kháng sinh vẫn thường được dùng lâu hơn so với khuyến nghị của hướng dẫn [ 63 , 64 , 65 , 66 ].

Cần hiểu rõ hơn về các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian điều trị bằng kháng sinh trong số các chuyên gia y tế để phát triển các chiến lược giải quyết hiệu quả các yếu tố thúc đẩy thời gian này. Một đánh giá có hệ thống gần đây cho thấy chỉ có tài liệu hạn chế mô tả các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian điều trị bằng kháng sinh. Thật không may, nó cho thấy hoàn toàn thiếu các nghiên cứu như vậy trong bối cảnh ICU [ 67 ]. Hầu hết, các nghiên cứu hiện có mô tả sự khác biệt về thời gian điều trị giữa một số nhóm chuyên gia nhất định (ví dụ: giữa bác sĩ phẫu thuật và bác sĩ nội khoa) hoặc đối với một loại bệnh nhân hoặc tác nhân gây bệnh mà thời gian không thể được xác định bằng các khuyến nghị hướng dẫn cụ thể. Tuy nhiên, các nghiên cứu này không giải thích lý do tại sao hoặc làm thế nào những khác biệt này xảy ra [ 67 ]. Điều này nhấn mạnh đến nhu cầu về các nghiên cứu dựa trên ICU cung cấp thông tin chi tiết về các yếu tố thúc đẩy hành vi chuyên nghiệp liên quan đến thời gian điều trị bằng kháng sinh.

Việc ngừng liệu pháp kháng sinh hoặc ít nhất là tuân thủ thời gian điều trị được khuyến nghị theo hướng dẫn là một trong những mục tiêu chính của Chương trình quản lý kháng khuẩn ICU (ASP- Antimicrobial Stewardship Programme). Việc cố gắng tác động đến các bác sĩ chuyên khoa hồi sức để họ không bắt đầu liệu pháp ngay từ đầu đã được chứng minh là một trải nghiệm đầy thách thức—suy cho cùng, ai có thể trách một bác sĩ chuyên khoa hồi sức bắt đầu dùng kháng sinh cho một bệnh nhân không ổn định với chẩn đoán không rõ ràng vào lúc nửa đêm? Ngược lại, việc ra quyết định về việc ngừng liệu pháp kháng sinh thường diễn ra vào ban ngày. Các nghiên cứu đã thảo luận về vai trò (cá nhân) của các nhà vi sinh vật học, bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm (IDP) và dược sĩ lâm sàng trong ICU Antimicrobial Stewardship [ 4 , 68 ] và việc ra quyết định liên quan đến thời gian điều trị chủ yếu được thực hiện trong các cuộc họp đa chuyên khoa (MDM) [ 69 ]. Một nghiên cứu quan sát trực tiếp định tính gần đây cho thấy rằng trong hầu hết các trường hợp, quyết định cuối cùng về thời gian điều trị bằng kháng sinh là kết quả của quá trình ra quyết định chung đa chuyên khoa trong MDM. Việc xác định thời gian điều trị bằng kháng sinh là quyết định cấp cao trong đó bác sĩ chuyên khoa chăm sóc tích cực và các nhà vi sinh lâm sàng (IDP- infectious disease physicians) tham gia nhiều nhất, trong khi các bác sĩ nội trú ICU và bác sĩ giới thiệu chỉ đóng vai trò hạn chế trong quá trình ra quyết định. Khi xác định thời gian điều trị bằng kháng sinh ở bệnh nhân ICU, bác sĩ chuyên khoa chăm sóc tích cực chủ yếu tập trung vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, trong khi các nhà vi sinh chủ yếu sử dụng các lập luận dựa trên kết quả nuôi cấy [ 69 ]. 

Để cải thiện thời gian dùng kháng sinh theo hướng dẫn, bước đầu tiên là đo lường sự tuân thủ. Thông thường, các bác sĩ lâm sàng đánh giá thấp thời gian điều trị mà họ kê đơn, nhưng bằng cách thực hiện kiểm toán bằng dữ liệu dược phẩm (ví dụ: nghiên cứu số ngày điều trị (DOT- days of therapy) hoặc thời gian điều trị (LOT-length of therapy), có thể có được cái nhìn sâu sắc về thời gian thực tế. Sau đó, tùy thuộc vào phân tích rào cản như được mô tả trong các nghiên cứu định tính như nghiên cứu được tham chiếu ở trên, một chiến lược rút ngắn thời gian điều trị theo hướng dẫn có thể được triển khai. Một giao thức cục bộ rõ ràng, dễ tiếp cận đối với tất cả các bác sĩ kê đơn sẽ hữu ích, cũng như ngày dừng tự động (hoặc ít nhất là nghĩa vụ nhập ngày dừng trong module kê đơn điện tử), nhưng quan trọng nhất là đánh giá hàng ngày về liệu pháp kháng sinh trong quá trình có MDM sẽ góp phần. Tất nhiên, đánh giá hàng ngày cũng bao gồm việc thay đổi liệu pháp (xuống thang) hoặc, nếu có thể, điều chỉnh liều. Sự hiện diện của các bác sĩ giới thiệu (ví dụ: bác sĩ phẫu thuật) tại các cuộc họp này để thảo luận về tình trạng lâm sàng của bệnh nhân (ví dụ: "Đã thực hiện được biện pháp kiểm soát nguồn chưa?") là rất quan trọng. Việc sử dụng PCT hoặc các dấu ấn sinh học khác (xem ở trên) có thể được tích hợp vào quá trình ra quyết định như một công cụ thực hiện hữu ích. 

4. Bàn luận

Như đã lưu ý ở trên, dữ liệu xung quanh tác động tiêu cực của việc sử dụng kháng sinh tràn lan là rất nhiều, nhưng chỉ trong những năm gần đây, người ta mới quan tâm nhiều hơn đến việc xem xét lại các quan niệm liên quan đến thời gian dùng thuốc kháng sinh. Để đối mặt với mối đe dọa ngày càng tăng của AMR, chúng ta phải đảm bảo tối ưu hóa các hoạt động sử dụng kháng sinh của mình, cả về chỉ định và thời gian sử dụng. Dữ liệu trước đây chỉ ra mối liên hệ giữa thời gian sử dụng kháng sinh kéo dài và nguy cơ AMR sau đó. Arulkumaran và cộng sự đã chứng minh rằng thời gian sử dụng kháng sinh ngắn hơn có liên quan đến việc giảm tỷ lệ AMR. Singh và cộng sự cũng chứng minh rằng kháng sinh có thời gian sử dụng ngắn hơn có liên quan đến ít nhiễm trùng thứ cấp hơn và ít nhiễm trùng AMR hơn. Cuối cùng, Curran và cộng sự đã liên kết mỗi ngày điều trị bằng kháng sinh với nguy cơ nhiễm trùng thứ cấp hoặc AMR tăng 4% [ 30 , 35 , 38 ]. Trong bài viết này, chúng tôi đã tiến hành đánh giá ba cách tiếp cận phổ biến để xác định thời gian điều trị bằng kháng sinh. 

Chiến lược kháng sinh có thời gian cố định có một số lợi thế, đáng chú ý nhất là sự hỗ trợ mạnh mẽ dựa trên bằng chứng về hiệu quả của nó đối với nhiều bệnh nhiễm trùng phổ biến, dẫn đến kết quả lâm sàng tương tự cho cả liệu trình ngắn hơn và dài hơn. Tuy nhiên, trong khi cơ sở bằng chứng là đáng kể và đang phát triển, điều quan trọng là phải lưu ý đến những hạn chế của nó. Việc tham gia thử nghiệm thường chỉ được phép sau khi kiểm soát nguồn bệnh hoàn tất và/hoặc đạt được sự ổn định về mặt lâm sàng. Hơn nữa, ngay cả các liệu trình 'ngắn' từ 7 đến 8 ngày cũng có thể là quá dài trong một số trường hợp. Việc sử dụng các tiêu chí lâm sàng để xác định thời gian điều trị bằng kháng sinh cũng có phần bắt nguồn từ các thông lệ trong quá khứ, khi mà, với sự ra đời của kháng sinh, thời gian thường kết thúc tại thời điểm hạ sốt hoặc các dấu hiệu cải thiện lâm sàng khác. Cách tiếp cận này cho phép điều chỉnh phương pháp điều trị cho từng bệnh nhân nhưng có nguy cơ kéo dài thời gian điều trị khi tình trạng viêm vẫn tiếp diễn sau khi loại bỏ tác nhân gây bệnh và dựa vào các phương pháp tiếp cận chủ quan và thay đổi của bác sĩ lâm sàng. Các phương pháp tiếp cận dựa trên dấu ấn sinh học là phương pháp tiếp cận mới nhất để xác định thời gian tối ưu. Hầu hết các bằng chứng cho đến nay liên quan đến việc sử dụng procalcitonin và CRP, mặc dù các dấu ấn khác đang được phát triển và đánh giá. Lợi ích của phương pháp này là các phép đo khách quan và ít phụ thuộc vào các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng chủ quan, và ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy chúng cho phép rút ngắn thời gian điều trị một cách an toàn. Tuy nhiên, chúng gây ra gánh nặng về chi phí, điều này không thấy khi dựa trên thời gian cố định hoặc đáp ứng lâm sàng, và khi các phương pháp trước đây đã đạt được thời gian điều trị ngắn, các dấu ấn sinh học có thể không đạt được nhiều thành tựu ngoài việc tăng sự tin tưởng vào các phương pháp này. 

Trong khi các phương pháp tiếp cận này đã được thực hiện trong các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành tốt và kiểm soát chặt chẽ, việc triển khai các bằng chứng hiện có vẫn còn chắp vá. Các bác sĩ lâm sàng thường vẫn lo lắng về việc ngừng thuốc kháng sinh ngay cả khi đối mặt với các khuyến nghị và bằng chứng hướng dẫn, và như chúng tôi đã lưu ý, tất cả các phương pháp tiếp cận được xem xét đều có những nhược điểm và sự không chắc chắn. Có lẽ việc đánh giá rộng rãi hơn về nguy cơ gây hại cho bệnh nhân do liệu pháp kéo dài quá mức sẽ mang lại sự cân bằng cho phán đoán này và khi chúng ta đối mặt với kỷ nguyên 'hậu kháng sinh' ngày càng căng thẳng, hãy giúp ngăn chặn làn sóng các sinh vật AMR và các bệnh nhiễm trùng gần như không thể chữa khỏi. 
 

References

1. Rudd, K.E.; Johnson, S.C.; Agesa, K.M.; Shackelford, K.A.; Tsoi, D.; Kievlan, D.R.; Colombara, D.V.; Ikuta, K.S.; Kissoon, N.; Finfer, S.; et al. Global, Regional, and National Sepsis Incidence and Mortality, 1990–2017: Analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet 2020, 395, 200–211. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Dellinger, R.P.; Carlet, J.M.; Masur, H.; Gerlach, H.; Calandra, T.; Cohen, J.; Gea-Banacloche, J.; Keh, D.; Marshall, J.C.; Parker, M.M.; et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock. Crit. Care Med. 2004, 32, 858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Povoa, P.; Kalil, A.C. Any Role for Biomarker-Guide Algorithms in Antibiotic Stewardship Programs? Crit. Care Med. 2020, 48, 775–777. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Lanckohr, C.; Boeing, C.; De Waele, J.J.; de Lange, D.W.; Schouten, J.; Prins, M.; Nijsten, M.; Povoa, P.; Morris, A.C.; Bracht, H. Antimicrobial Stewardship, Therapeutic Drug Monitoring and Infection Management in the ICU: Results from the International A- TEAMICU Survey. Ann. Intensive Care 2021, 11, 131. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Hellen, G.; Molly, M.P.; Suraj, P.; Sumanth, G.; Jordan, L.; Devra, B.; Andrea, W.; Ramanan, L. The State of the World’s Antibiotics 2015. Wound Heal. South. Afr. 2015, 8, 30–34. [Google Scholar]
6. Murray, C.J.L.; Ikuta, K.S.; Sharara, F.; Swetschinski, L.; Robles Aguilar, G.; Gray, A.; Han, C.; Bisignano, C.; Rao, P.; Wool, E.; et al. Global Burden of Bacterial Antimicrobial Resistance in 2019: A Systematic Analysis. Lancet 2022, 399, 629–655. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Bassetti, S.; Tschudin-Sutter, S.; Egli, A.; Osthoff, M. Optimizing Antibiotic Therapies to Reduce the Risk of Bacterial Resistance. Eur. J. Intern. Med. 2022, 99, 7–12. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Bozcal, E.; Dagdeviren, M. Toxicity of β-Lactam Antibiotics: Pathophysiology, Molecular Biology and Possible Recovery Strategies. In Poisoning—From Specific Toxic Agents to Novel Rapid and Simplified Techniques for Analysis; Malangu, N., Ed.; InTech: Nappanee, IN, USA, 2017; ISBN 978-953-51-3681-1. [Google Scholar]
9. Baggio, D.; Ananda-Rajah, M.R. Fluoroquinolone Antibiotics and Adverse Events. Aust. Prescr. 2021, 44, 161–164. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Johanesen, P.A.; Mackin, K.E.; Hutton, M.L.; Awad, M.M.; Larcombe, S.; Amy, J.M.; Lyras, D. Disruption of the Gut Microbiome: Clostridium Difficile Infection and the Threat of Antibiotic Resistance. Genes 2015, 6, 1347–1360. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Chastre, J.; Wolff, M.; Fagon, J.-Y.; Chevret, S.; Thomas, F.; Wermert, D.; Clementi, E.; Gonzalez, J.; Jusserand, D.; Asfar, P.; et al. Comparison of 8 vs. 15 Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults: A Randomized Trial. JAMA 2003, 290, 2588. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Llewelyn, M.J.; Fitzpatrick, J.M.; Darwin, E.; SarahTonkin-Crine; Gorton, C.; Paul, J.; Peto, T.E.A.; Yardley, L.; Hopkins, S.; Walker, A.S. The Antibiotic Course Has Had Its Day. BMJ 2017, 358, j3418. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Spellberg, B. The New Antibiotic Mantra—“Shorter Is Better”. JAMA Intern. Med. 2016, 176, 1254. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Fowler, V.G.; Sanders, L.L.; Sexton, D.J.; Kong, L.; Marr, K.A.; Gopal, A.K.; Gottlieb, G.; McClelland, R.S.; Corey, G.R. Outcome of Staphylococcus Aureus Bacteremia According to Compliance with Recommendations of Infectious Diseases Specialists: Experience with 244 Patients. Clin. Infect. Dis. 1998, 27, 478–486. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Liu, C.; Bayer, A.; Cosgrove, S.E.; Daum, R.S.; Fridkin, S.K.; Gorwitz, R.J.; Kaplan, S.L.; Karchmer, A.W.; Levine, D.P.; Murray, B.E.; et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. Clin. Infect. Dis. 2011, 52, e18–e55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Kouijzer, I.J.E.; Fowler, V.G.; Ten Oever, J. Redefining Staphylococcus Aureus Bacteremia: A Structured Approach Guiding Diagnostic and Therapeutic Management. J. Infect. 2023, 86, 9–13. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Yahav, D.; Franceschini, E.; Koppel, F.; Turjeman, A.; Babich, T.; Bitterman, R.; Neuberger, A.; Ghanem-Zoubi, N.; Santoro, A.; Eliakim-Raz, N.; et al. Seven Versus 14 Days of Antibiotic Therapy for Uncomplicated Gram-Negative Bacteremia: A Noninferiority Randomized Controlled Trial. Clin. Infect. Dis. 2019, 69, 1091–1098. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Von Dach, E.; Albrich, W.C.; Brunel, A.-S.; Prendki, V.; Cuvelier, C.; Flury, D.; Gayet-Ageron, A.; Huttner, B.; Kohler, P.; Lemmenmeier, E.; et al. Effect of C-Reactive Protein–Guided Antibiotic Treatment Duration, 7-Day Treatment, or 14-Day Treatment on 30-Day Clinical Failure Rate in Patients with Uncomplicated Gram-Negative Bacteremia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020, 323, 2160. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Molina, J.; Montero-Mateos, E.; Praena-Segovia, J.; León-Jiménez, E.; Natera, C.; López-Cortés, L.E.; Valiente, L.; Rosso-Fernández, C.M.; Herrero, M.; Aller-García, A.I.; et al. Seven-versus 14-Day Course of Antibiotics for the Treatment of Bloodstream Infections by Enterobacterales: A Randomized, Controlled Trial. Clin. Microbiol. Infect. 2022, 28, 550–557. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Turjeman, A.; Von Dach, E.; Molina, J.; Franceschini, E.; Koppel, F.; Yelin, D.; Dishon-Benattar, Y.; Mussini, C.; Rodríguez-Baño, J.; Cisneros, J.M.; et al. Duration of Antibiotic Treatment for Gram-Negative Bacteremia—Systematic Review and Individual Participant Data (IPD) Meta-Analysis. eClinicalMedicine 2023, 55, 101750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Moussaoui, R.E.; De Borgie, C.A.J.M.; Van Den Broek, P.; Hustinx, W.N.; Bresser, P.; Van Den Berk, G.E.L.; Poley, J.-W.; Van Den Berg, B.; Krouwels, F.H.; Bonten, M.J.M.; et al. Effectiveness of Discontinuing Antibiotic Treatment after Three Days versus Eight Days in Mild to Moderate-Severe Community Acquired Pneumonia: Randomised, Double Blind Study. BMJ 2006, 332, 1355. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Dinh, A.; Ropers, J.; Duran, C.; Davido, B.; Deconinck, L.; Matt, M.; Senard, O.; Lagrange, A.; Makhloufi, S.; Mellon, G.; et al. Discontinuing β-Lactam Treatment after 3 Days for Patients with Community-Acquired Pneumonia in Non-Critical Care Wards (PTC): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Non-Inferiority Trial. Lancet 2021, 397, 1195–1203. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Uranga, A.; España, P.P.; Bilbao, A.; Quintana, J.M.; Arriaga, I.; Intxausti, M.; Lobo, J.L.; Tomás, L.; Camino, J.; Nuñez, J.; et al. Duration of Antibiotic Treatment in Community-Acquired Pneumonia: A Multicenter Randomized Clinical Trial. JAMA Intern. Med. 2016, 176, 1257. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Schönwald, S.; Kuzman, I.; Orešković, K.; Burek, V.; Škerk, V.; Car, V.; Božinović, D.; Čulig, J.; Radošević, S. Azithromycin: Single 1.5g Dose in the Treatment of Patients with Atypical Pneumonia Syndrome—A Randomized Study. Infection 1999, 27, 198–202. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Capellier, G.; Mockly, H.; Charpentier, C.; Annane, D.; Blasco, G.; Desmettre, T.; Roch, A.; Faisy, C.; Cousson, J.; Limat, S.; et al. Early-Onset Ventilator-Associated Pneumonia in Adults Randomized Clinical Trial: Comparison of 8 versus 15 Days of Antibiotic Treatment. PLoS ONE 2012, 7, e41290. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Bouglé, A.; Tuffet, S.; Federici, L.; Leone, M.; Monsel, A.; Dessalle, T.; Amour, J.; Dahyot-Fizelier, C.; Barbier, F.; Luyt, C.-E.; et al. Comparison of 8 versus 15 Days of Antibiotic Therapy for Pseudomonas Aeruginosa Ventilator-Associated Pneumonia in Adults: A Randomized, Controlled, Open-Label Trial. Intensive Care Med. 2022, 48, 841–849. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Sawyer, R.G.; Claridge, J.A.; Nathens, A.B.; Rotstein, O.D.; Duane, T.M.; Evans, H.L.; Cook, C.H.; O’Neill, P.J.; Mazuski, J.E.; Askari, R.; et al. Trial of Short-Course Antimicrobial Therapy for Intraabdominal Infection. N. Engl. J. Med. 2015, 372, 1996–2005. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Srinu, D.; Shah, J.; Jena, A.; Jearth, V.; Singh, A.K.; Mandavdhare, H.S.; Sharma, V.; Irrinki, S.; Sakaray, Y.R.; Gupta, R.; et al. Conventional vs Short Duration of Antibiotics in Patients with Moderate or Severe Cholangitis: Noninferiority Randomized Trial. Am. J. Gastroenterol. 2024, 119, 176–182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Montravers, P.; Tubach, F.; Lescot, T.; Veber, B.; Esposito-Farèse, M.; Seguin, P.; Paugam, C.; Lepape, A.; Meistelman, C.; Cousson, J.; et al. Short-Course Antibiotic Therapy for Critically Ill Patients Treated for Postoperative Intra-Abdominal Infection: The DURAPOP Randomised Clinical Trial. Intensive Care Med. 2018, 44, 300–310. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Curran, J.; Lo, J.; Leung, V.; Brown, K.; Schwartz, K.L.; Daneman, N.; Garber, G.; Wu, J.H.C.; Langford, B.J. Estimating Daily Antibiotic Harms: An Umbrella Review with Individual Study Meta-Analysis. Clin. Microbiol. Infect. 2022, 28, 479–490. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Rice, L.B. The Maxwell Finland Lecture: For the Duration—Rational Antibiotic Administration in an Era of Antimicrobial Resistance and Clostridium Difficile. Clin. Infect. Dis. 2008, 46, 491–496. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Kollef, M.H.; Chastre, J.; Clavel, M.; Restrepo, M.I.; Michiels, B.; Kaniga, K.; Cirillo, I.; Kimko, H.; Redman, R. A Randomized Trial of 7-Day Doripenem versus 10-Day Imipenem-Cilastatin for Ventilator-Associated Pneumonia. Crit. Care 2012, 16, R218. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Jeffrey, M.; Denny, K.J.; Lipman, J.; Conway Morris, A. Differentiating Infection, Colonisation, and Sterile Inflammation in Critical Illness: The Emerging Role of Host-Response Profiling. Intensive Care Med. 2023, 49, 760–771. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Pandolfo, A.M.; Horne, R.; Jani, Y.; Reader, T.W.; Bidad, N.; Brealey, D.; Enne, V.I.; Livermore, D.M.; Gant, V.; Brett, S.J.; et al. Understanding Decisions about Antibiotic Prescribing in ICU: An Application of the Necessity Concerns Framework. BMJ Qual. Saf. 2022, 31, 199–210. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Arulkumaran, N.; Khpal, M.; Tam, K.; Baheerathan, A.; Corredor, C.; Singer, M. Effect of Antibiotic Discontinuation Strategies on Mortality and Infectious Complications in Critically Ill Septic Patients: A Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Crit. Care Med. 2020, 48, 757–764. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Montravers, P.; Fagon, J.Y.; Chastre, J.; Lecso, M.; Dombret, M.C.; Trouillet, J.L.; Gibert, C. Follow-up Protected Specimen Brushes to Assess Treatment in Nosocomial Pneumonia. Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 147, 38–44. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Dennesen, P.J.; van der Ven, A.J.; Kessels, A.G.; Ramsay, G.; Bonten, M.J. Resolution of Infectious Parameters after Antimicrobial Therapy in Patients with Ventilator-Associated Pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, 163, 1371–1375. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Singh, N.; Rogers, P.; Atwood, C.W.; Wagener, M.M.; Yu, V.L. Short-Course Empiric Antibiotic Therapy for Patients with Pulmonary Infiltrates in the Intensive Care Unit: A Proposed Solution for Indiscriminate Antibiotic Prescription. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, 162, 505–511. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Lennard, E.S.; Dellinger, E.P.; Wertz, M.J.; Minshew, B.H. Implications of Leukocytosis and Fever at Conclusion of Antibiotic Therapy for Intra-Abdominal Sepsis. Ann. Surg. 1982, 195, 19–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Hedrick, T.L.; Evans, H.L.; Smith, R.L.; McElearney, S.T.; Schulman, A.S.; Chong, T.W.; Pruett, T.L.; Sawyer, R.G. Can We Define the Ideal Duration of Antibiotic Therapy? Surg. Infect. 2006, 7, 419–432. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Cevik, M.; Kuppalli, K.; Kindrachuk, J.; Peiris, M. Virology, Transmission, and Pathogenesis of SARS-CoV-2. BMJ 2020, 371, m3862. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Vidaur, L.; Gualis, B.; Rodriguez, A.; Ramírez, R.; Sandiumenge, A.; Sirgo, G.; Diaz, E.; Rello, J. Clinical Resolution in Patients with Suspicion of Ventilator-Associated Pneumonia: A Cohort Study Comparing Patients with and without Acute Respiratory Distress Syndrome. Crit. Care Med. 2005, 33, 1248–1253. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Kalil, A.C.; Metersky, M.L.; Klompas, M.; Muscedere, J.; Sweeney, D.A.; Palmer, L.B.; Napolitano, L.M.; O’Grady, N.P.; Bartlett, J.G.; Carratalà, J.; et al. Management of Adults with Hospital-Acquired and Ventilator-Associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin. Infect. Dis. 2016, 63, e61–e111. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Martin-Loeches, I.; Torres, A.; Nagavci, B.; Aliberti, S.; Antonelli, M.; Bassetti, M.; Bos, L.D.; Chalmers, J.D.; Derde, L.; de Waele, J.; et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT Guidelines for the Management of Severe Community-Acquired Pneumonia. Intensive Care Med. 2023, 49, 615–632. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Mazuski, J.E.; Tessier, J.M.; May, A.K.; Sawyer, R.G.; Nadler, E.P.; Rosengart, M.R.; Chang, P.K.; O’Neill, P.J.; Mollen, K.P.; Huston, J.M.; et al. The Surgical Infection Society Revised Guidelines on the Management of Intra-Abdominal Infection. Surg. Infect. 2017, 18, 1–76. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Roope, L.S.J.; Buchanan, J.; Morrell, L.; Pouwels, K.B.; Sivyer, K.; Mowbray, F.; Abel, L.; Cross, E.L.A.; Yardley, L.; Peto, T.; et al. Why Do Hospital Prescribers Continue Antibiotics When It Is Safe to Stop? Results of a Choice Experiment Survey. BMC Med. 2020, 18, 196. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Washington University (Saint Louis, Missouri), Department of Medicine. Manual of Medical Therapeutics, 27th ed.; Little, Brown: Boston, MA, USA, 1992; ISBN 978-0-316-92420-7. [Google Scholar]
48. Zilahi, G.; McMahon, M.A.; Povoa, P.; Martin-Loeches, I. Duration of Antibiotic Therapy in the Intensive Care Unit. J. Thorac. Dis. 2016, 8, 3774–3780. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Salluh, J.I.F.; Souza-Dantas, V.C.; Póvoa, P. The Current Status of Biomarkers for the Diagnosis of Nosocomial Pneumonias. Curr. Opin. Crit. Care 2017, 23, 391–397. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Póvoa, P.; Coelho, L.; Dal-Pizzol, F.; Ferrer, R.; Huttner, A.; Conway Morris, A.; Nobre, V.; Ramirez, P.; Rouze, A.; Salluh, J.; et al. How to Use Biomarkers of Infection or Sepsis at the Bedside: Guide to Clinicians. Intensive Care Med. 2023, 49, 142–153. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Papp, M.; Kiss, N.; Baka, M.; Trásy, D.; Zubek, L.; Fehérvári, P.; Harnos, A.; Turan, C.; Hegyi, P.; Molnár, Z. Procalcitonin-Guided Antibiotic Therapy May Shorten Length of Treatment and May Improve Survival—A Systematic Review and Meta-Analysis. Crit. Care 2023, 27, 394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Lisboa, T.; Salluh, J.; Povoa, P. Do We Need New Trials of Procalcitonin-Guided Antibiotic Therapy? Crit. Care 2018, 22, 17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Póvoa, P.; Salluh, J.I.F.; Lisboa, T. Biomarkers in the ICU: Less Is More? Not Sure. Intensive Care Med. 2021, 47, 101–103. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Pepper, D.J.; Sun, J.; Rhee, C.; Welsh, J.; Powers, J.H.; Danner, R.L.; Kadri, S.S. Procalcitonin-Guided Antibiotic Discontinuation and Mortality in Critically Ill Adults. Chest 2019, 155, 1109–1118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Bloos, F.; Trips, E.; Nierhaus, A.; Briegel, J.; Heyland, D.K.; Jaschinski, U.; Moerer, O.; Weyland, A.; Marx, G.; Gründling, M.; et al. Effect of Sodium Selenite Administration and Procalcitonin-Guided Therapy on Mortality in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern. Med. 2016, 176, 1266. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Jensen, J.U.; Hein, L.; Lundgren, B.; Bestle, M.H.; Mohr, T.T.; Andersen, M.H.; Thornberg, K.J.; Løken, J.; Steensen, M.; Fox, Z.; et al. Procalcitonin-Guided Interventions against Infections to Increase Early Appropriate Antibiotics and Improve Survival in the Intensive Care Unit: A Randomized Trial. Crit. Care Med. 2011, 39, 2048–2058. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Chu, D.C.; Mehta, A.B.; Walkey, A.J. Practice Patterns and Outcomes Associated with Procalcitonin Use in Critically Ill Patients with Sepsis. Clin. Infect. Dis. 2017, 64, 1509–1515. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Lawandi, A.; Oshiro, M.; Warner, S.; Diao, G.; Strich, J.R.; Babiker, A.; Rhee, C.; Klompas, M.; Danner, R.L.; Kadri, S.S. Reliability of Admission Procalcitonin Testing for Capturing Bacteremia Across the Sepsis Spectrum: Real-World Utilization and Performance Characteristics, 65 U.S. Hospitals, 2008–2017. Crit. Care Med. 2023, 51, 1527–1537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Balk, R.A.; Kadri, S.S.; Cao, Z.; Robinson, S.B.; Lipkin, C.; Bozzette, S.A. Effect of Procalcitonin Testing on Health-Care Utilization and Costs in Critically Ill Patients in the United States. Chest 2017, 151, 23–33. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Borges, I.; Carneiro, R.; Bergo, R.; Martins, L.; Colosimo, E.; Oliveira, C.; Saturnino, S.; Andrade, M.V.; Ravetti, C.; Nobre, V.; et al. Duration of Antibiotic Therapy in Critically Ill Patients: A Randomized Controlled Trial of a Clinical and C-Reactive Protein-Based Protocol versus an Evidence-Based Best Practice Strategy without Biomarkers. Crit. Care 2020, 24, 281. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Oliveira, C.F.; Botoni, F.A.; Oliveira, C.R.A.; Silva, C.B.; Pereira, H.A.; Serufo, J.C.; Nobre, V. Procalcitonin Versus C-Reactive Protein for Guiding Antibiotic Therapy in Sepsis: A Randomized Trial. Crit. Care Med. 2013, 41, 2336–2343. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Dias, R.F.; De Paula, A.C.R.B.; Hasparyk, U.G.; De Oliveira Rabelo Bassalo Coutinho, M.; Alderete, J.R.A.; Kanjongo, J.C.; Silva, R.A.M.; Guimarães, N.S.; Simões E Silva, A.C.; Nobre, V. Use of C-Reactive Protein to Guide the Antibiotic Therapy in Hospitalized Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Infect. Dis. 2023, 23, 276. [Google Scholar] [CrossRef]
63. De Santis, V.; Gresoiu, M.; Corona, A.; Wilson, A.P.R.; Singer, M. Bacteraemia Incidence, Causative Organisms and Resistance Patterns, Antibiotic Strategies and Outcomes in a Single University Hospital ICU: Continuing Improvement between 2000 and 2013. J. Antimicrob. Chemother. 2015, 70, 273–278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Tabah, A.; Koulenti, D.; Laupland, K.; Misset, B.; Valles, J.; Bruzzi de Carvalho, F.; Paiva, J.A.; Cakar, N.; Ma, X.; Eggimann, P.; et al. Characteristics and Determinants of Outcome of Hospital-Acquired Bloodstream Infections in Intensive Care Units: The EUROBACT International Cohort Study. Intensive Care Med. 2012, 38, 1930–1945. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Zahar, J.-R.; Lesprit, P.; Ruckly, S.; Eden, A.; Hikombo, H.; Bernard, L.; Harbarth, S.; Timsit, J.-F.; Brun-Buisson, C.; BacterCom Study Group. Predominance of Healthcare-Associated Cases among Episodes of Community-Onset Bacteraemia Due to Extended-Spectrum β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae. Int. J. Antimicrob. Agents 2017, 49, 67–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. de Jong, E.; van Oers, J.A.; Beishuizen, A.; Vos, P.; Vermeijden, W.J.; Haas, L.E.; Loef, B.G.; Dormans, T.; van Melsen, G.C.; Kluiters, Y.C.; et al. Efficacy and Safety of Procalcitonin Guidance in Reducing the Duration of Antibiotic Treatment in Critically Ill Patients: A Randomised, Controlled, Open-Label Trial. Lancet Infect. Dis. 2016, 16, 819–827. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Janssen, R.M.E.; Oerlemans, A.J.M.; Van Der Hoeven, J.G.; Ten Oever, J.; Schouten, J.A.; Hulscher, M.E.J.L. Why We Prescribe Antibiotics for Too Long in the Hospital Setting: A Systematic Scoping Review. J. Antimicrob. Chemother. 2022, 77, 2105–2119. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Schouten, J.; De Angelis, G.; De Waele, J.J. A Microbiologist Consultant Should Attend Daily ICU Rounds. Intensive Care Med. 2020, 46, 372–374. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Janssen, R.M.E.; Oerlemans, A.J.M.; van der Hoeven, J.G.; Oostdijk, E.A.N.; Derde, L.P.G.; Ten Oever, J.; Wertheim, H.F.L.; Hulscher, M.E.J.L.; Schouten, J.A. Decision-Making Regarding Antibiotic Therapy Duration: An Observational Study of Multidisciplinary Meetings in the Intensive Care Unit. J. Crit. Care 2023, 78, 154363. [Google Scholar] [CrossRef]

Thực hiện: BS CKII Bùi Trọng Hợp - Trưởng khoa Nhiễm