MUCORMYCOSIS (Nấm xâm lấn niêm mạc)

           Mucormycosis (Nấm xâm lấn niêm mạc) là tập hợp của nhiều hội chứng lâm sàng tùy thuộc vào cơ quan bị nấm xâm lấn:: mũi xoang-hốc mắt-não, phổi, đường tiêu hoá, thận, da, hệ thần kinh trung ương,…Trong đó nấm xâm lấn mũi xoang, hốc mắt và não là thường thấy trên lâm sàng, do hít phải các bào tử nấm vào các xoang cạnh mũi. Bệnh thường được thấy trên những bệnh nhân đái tháo đường có toan chuyển hóa. Một nghiên cứu năm 1982, cho thấy 70% bệnh nhân bị Mucormycosis có kèm Đái tháo đường nhiễm ketoacidosis.

        Vi sinh – nấm niêm mạc có mặt khắp nơi trong tự nhiên và có thể được tìm thấy trên thảm thực vật mục nát và trong đất. Các loài thường được tìm thấy trong gây bệnh trên người là Rhizopus, Mucor, và Rhizomucor, hiếm hơn là Cunninghamella, Saksenaea, và Apophysomyces.

        Sinh bệnh học – Bệnh nâm xâm lấn xảy ra khi sợi nấm xâm lấn mạch máu gây nhồi máu và hoại tử mô vật chủ. Người bệnh bị nấm xâm nhập thông qua hít phải bào tử, mặc dù các con đường lây nhiễm khác có thể xảy ra.

       Nấm Rhizopus tiết ra một loại enzyme, ketone reductase, cho phép chúng phát triển mạnh trong điều kiện có hàm lượng glucose cao và axit. Huyết thanh từ những người khỏe mạnh có khả năng ức chế sự phát triển của Rhizopus, trong khi huyết thanh từ những người mắc bệnh nhiễm toan đái tháo đường lại kích thích sự phát triển.

      Các yếu tố nguy cơ:

• Đái tháo đường, đặc biệt là ketoacid
• Sữ dụng glucocorticoids
• Bệnh máu ác tính
• Ghép tủy xương, ghép tạng
• ứ s8a1t, điều trị với deferoxamine (thuốc giúp thãi sắt)
• Covid-19
• AIDS
• Sữ dụng thuốc đường tĩnh mạch
• Chấn thương/ bỏng
• Suy dinh dưỡng

       Lâm sàng:

       Nhiễm trùng thường biểu hiện dưới dạng viêm xoang cấp tính kèm theo sốt, nghẹt mũi, chảy nước mũi có mủ, đau đầu và đau vùng xoang. Tất cả các xoang đều bị xâm lấn và lan đến các mô lân cận, như vòm miệng, hốc mắt và não, thường tiến triển nhanh chóng trong vài ngày. Tuy nhiên, đã có một số báo cáo về bệnh nấm mucormycosis mũi xoang-hốc mắt-não với một quá trình tiến triển thầm lặng trong nhiều tuần.

        Các dấu hiệu của sự lan rộng ra ngoài xoang là hoại tử mô vòm miệng dẫn đến đóng vảy trên vòm miệng, phá hủy các cuốn mũi, phù nế da vùng mặt ở quanh mũi, gò má hoặc hốc mắt (tương ứng với vùng xoang bên dưới) (hình 1). Vảy đen, do hoại tử các mô sau khi nấm xâm lấn mạch máu, có thể nhìn thấy ở niêm mạc mũi, vòm miệng hoặc vùng da nằm trên hốc mắt (hình 2)

        Các triệu chứng ở mắt là phù quanh hốc mắt, lồi mắt và mù. Tê mặt là triệu chứng thường gặp và là kết quả từ nhồi máu của các nhánh cảm giác của dây thần kinh sọ số 5. Sự lây lan của nhiễm trùng từ xoang sàng đến thùy trán dẫn đến bệnh nhân đờ đẫn. Nấm lây từ xoang bướm sang tĩnh mạch xoang hang có thể dẫn đến liệt dây thần kinh sọ não, huyết khối tĩnh mạch xoang hang và ảnh hưởng đến động mạch cảnh. Hiếm khi lây lan qua các cơ quan khác trừ khi bệnh nhân có bệnh máu ác tính làm giảm bạch cầu đa nhân.

         Một báo cáo về 208 trường hợp nhiễm nấm mucormycosis mũi xoang-hốc mắt-não được công bố từ năm 1970 đến 1993 đã tìm thấy tần suất các triệu chứng và dấu hiệu sau đây:

• Sốt - 44 %
• Loét mũi hoặc hoại tử - 38%
• Sưng quanh hốc mắt hoặc mặt - 34%
• Giảm thị lực - 30 %
• Liệt mắt - 29 %
• Viêm xoang - 26%
• Nhức đầu - 25 %

        Vi sinh:

        Bệnh nấm mucormycosis mũi xoang-hốc mắt-não thường do R. oryzae gây ra, Rhizopus tạo ra một enzyme ketone reductase cho phép chúng phát triển mạnh trong điều kiện có hàm lượng glucose cao và axit. Huyết thanh từ những người khỏe mạnh ức chế sự phát triển của Rhizopus, trong khi huyết thanh từ những người mắc bệnh đái tháo đường nhiễm toan lại kích thích sự phát triển của loại nấm này

       Bệnh nấm niêm mạc xoang mũi-hốc mắt-não và phổi xảy ra do hít phải bào tử. Ở những người khỏe mạnh, lông mao vận chuyển các bào tử này đến hầu họng và chúng được đào thải qua đường tiêu hóa. Tác nhân gây bệnh mucormycosis là xâm lấn mạch máu; do đó, nhồi máu các mô bị nhiễm trùng là dấu hiệu đặc trưng của bệnh nấm xâm lấn

      Chẩn đoán:

       Chẩn đoán bệnh mucormycosis phụ thuộc vào việc xác định nấm trong mô bằng giải phẫu bệnh và nuôi cấy. Tuy nhiên, nuôi cấy thường không có kết quả dương, nên đôi khi giải phẫu bệnh với hình ảnh sợi nấm có thể là chẩn đoán xác định duy nhất. Cần phải nghĩ về bệnh này khi thấy bệnh cảnh lâm sàng phù hợp và thực hiện các xét nghiệm tiếp theo để thiết lập chẩn đoán càng sớm càng tốt.

        Cần nghi ngờ sự hiện diện của bệnh mucormycosis ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, đặc biệt là những người mắc bệnh tiểu đường có nhiễm toan chuyển hóa và những người có biểu hiện viêm xoang, thay đổi đề cập và/hoặc mô nhồi máu trong mũi hoặc vòm miệng.

        Nội soi xoang nên được thực hiện để tìm hoại tử mô và lấy mẫu bệnh phẩm. Các mẫu bệnh phẩm cần được tìm sợi nấm, không vách ngăn đặc trưng với sự phân nhánh góc vuông bằng cách sử dụng nhuộm bạc calcofluor trắng và methenamine. Sự hiện diện của sợi nấm đặc trưng trong mẫu bệnh phẩm lâm sàng cung cấp chẩn đoán sơ bộ sẽ cần thực hiện các hình ảnh cận lâm sàng tiếp theo để xác định chẩn đoán.

       Hình ảnh cận lâm sàng để đánh giá sự tổn thương của xoang và các mô xung quanh như mắt và não. Chụp cắt lớp vi tính (CT) phát hiện tổn thương ban đầu tốt hơn vì có thể phát hiện sớm và nhạy hơn chụp cộng hưởng từ (MRI) để phát hiện hình ảnh hủy xương. Ở những bệnh nhân đã có bất thường trên CT, bác sĩ lâm sàng nên thực hiện MRI vì MRI sẽ phát hiện thêm các tổn thương nội sọ. Trong một nghiên cứu năm 2003, thu thập số liệu về CT của 23 bệnh nhân suy giảm miễn dịch bị viêm xoang do nấm, kết quả chụp CT bao gồm phù nề mô mềm nghiêm trọng niêm mạc khoang mũi (cuốn mũi, thành mũi bên và sàn và vách ngăn) ở 21 bệnh nhân, niêm mạc xoang dày lên ở 21 bệnh nhân, huỹ xương ở 8 bệnh nhân, xâm lấn hốc mắt ở 6 bệnh nhân, phù nề mô mềm vùng mặt ở 5 bệnh nhân, và dày lớp mỡ sau xoang hàm ở 2 bệnh nhân.

Hình 1: Nấm mũi xoang-hóc mắt-não trên bệnh nhân đái tháo đường nhiễm ketonacid

Hình 2: Nấm xâm lấn hốc mắt trên bệnh nhân đái tháo đường sau tai nạn giao thông

    Điều trị
    Phương pháp tiếp cận điều trị- Điều trị mucormycosis liên quan đến sự kết hợp của phẫu thuật cắt lọc các mô liên quan và liệu pháp kháng nấm. Loại bỏ các yếu tố ảnh hưởng đến nhiễm trùng, chẳng hạn như: tăng đường huyết, nhiễm toan chuyển hóa, dùng deferoxamine, thuốc ức chế miễn dịch và giảm bạch cầu trung tính,… cũng rất quan trọng. Do những khó khăn trong việc thiết lập chẩn đoán xác định, nên điều trị theo kinh nghiệm cho bệnh nấm mucormycosis khi có các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng và nuôi cấy dương tính và hoặc các hội chứng lâm sàng tương thích.

        Amphotericin B tiêm tĩnh mạch (IV) (dạng bào chế lipid) là thuốc được lựa chọn để điều trị ban đầu. Posaconazole hoặc Isavuconazole được sử dụng làm liệu pháp xuống thang cho những bệnh nhân đã đáp ứng với Amphotericin B. Posaconazole hoặc Isavuconazole cũng có thể được sử dụng làm liệu pháp cứu hộ cho những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không thể dung nạp amphotericin B.

       Phẫu thuật – Phẫu thuật cắt lọc tích cực các mô tổn thương nên được xem xét ngay khi nghi ngờ chẩn đoán bất kỳ dạng mucormycosis nào. Can thiệp phẫu thuật với việc loại bỏ mô hoại tử và ổ nhiễm trùng có liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ sống sót trong các tình trạng lâm sàng nấm xâm lấn não và phổi. Trong trường hợp nấm xâm lấn mũi xoang hốc mắt và não, cắt lọc để loại bỏ tất cả các mô hoại tử thường đòi hỏi phải cắt bỏ vòm miệng, sụn mũi và hốc mắt. Tuy nhiên, kinh nghiệm gần đây hơn cho thấy rằng cắt lọc nội soi với loại bỏ mô hạn chế có thể được thực hiện.

        Thuốc chống nấm - Bắt đầu sớm điều trị kháng nấm giúp cải thiện kết quả nhiễm trùng mucormycosis. Điều này đã được chứng minh trong một nghiên cứu hồi cứu năm 2008 trên 70 bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính bị bệnh mucormycosis, trong đó trì hoãn điều trị Amphotericin B (bắt đầu điều trị ≥ 6 ngày sau khi chẩn đoán) dẫn đến tỷ lệ tử vong tăng gần gấp đôi sau 12 tuần sau khi chẩn đoán (83 so với 49%).

       Chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên nào đánh giá hiệu quả của phác đồ kháng nấm đối với bệnh mucormycosis vì bệnh hiếm gặp.

        Điều trị khởi đầu – Như đã lưu ý ở trên, Amphotericin B là thuốc được lựa chọn để điều trị ban đầu; hầu hết các bác sĩ lâm sàng sử dụng Liposomal Amphotericin B (chứ không phải Amphotericin B deoxycholate) để có thể sữ dụng liều cao với ít độc tính trên thận. Liều khởi đầu thông thường là 5 mg/kg mỗi ngày liposomal amphotericin B hoặc Amphotericin B lipid complex, và có thể tăng liều cao tới 10 mg/kg mỗi ngày trong nỗ lực kiểm soát nhiễm trùng này. Tổng liều lipid amphotericin B cần dùng cũng chưa được nghiên cứu.

       Có những báo cáo về việc sử dụng liệu pháp kết hợp với Amphotericin B và Posaconazole hoặc Echinocandin. Tuy nhiên, không có dữ liệu thuyết phục để hỗ trợ bất kỳ hình thức trị liệu kết hợp nào, và liệu pháp kết hợp không được khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị chính.

        Liệu pháp xuống thang - Posaconazole và Isavuconazole là các azole phổ rộng có hoạt tính in vitro chống lại các tác nhân gây bệnh mucormycosis và có sẵn trong cả công thức tiêm và uống. Đối với những bệnh nhân đã đáp ứng với Liposomal Amphotericin B, thì Posaconazole hoặc Isavuconazole có thể được sử dụng cho liệu pháp xuống thang. Thông thường sẽ duy trì  Amphotericin B cho đến khi bệnh nhân có dấu hiệu cải thiện; điều này thường mất vài tuần.

       Sau đó chuyển sang uống Posaconazole, sử dụng viên nén giải phóng chậm Posaconazole (300 mg mỗi 12 giờ vào ngày đầu tiên, sau đó 300 mg mỗi ngày một lần) uống cùng với thức ăn nếu có thể. Việc sữ dụng dạng hỗn dịch uống Posaconazole bị hạn chế vì nó không có khả dụng sinh học cao và cần thức ăn béo để hấp thụ. Cần kiểm tra nồng độ Posaconazole đáy huyết thanh sau một tuần điều trị; với mong muốn nồng độ đáy mục tiêu >1mcg/ml, và nên cao hơn ở những bệnh cảnh nặng.

       Khi sử dụng Isavuconazole, liều tải là cần thiết trong 48 giờ đầu tiên. Liều nạp 200 mg (tức là hai viên) Isavuconazole đường uống (tương đương với 372 mg tiền chất Isavuconazonium sulfate) nên được dùng mỗi 8 giờ cho sáu liều, sau đó là 200 mg uống mỗi ngày một lần bắt đầu từ 12 đến 24 giờ sau liều nạp cuối cùng.

        Liệu pháp cứu hộ –Posaconazole hoặc Isavuconazole làm liệu pháp cứu cánh cho những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không thể dung nạp Amphotericin B. Nên sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch của Posaconazole hoặc Isavuconazole ở những bệnh nhân không dung nạp Amphotericin B trước khi họ có đáp ứng thuận lợi và ở những bệnh nhân không có khả năng hấp thụ thuốc uống.

       Posaconazol (cả dạng tiêm tĩnh mạch và dạng phóng thích chậm) được dùng với liều tấn công 300 mg mỗi 12 giờ vào ngày đầu tiên, sau đó là liều duy trì 300 mg mỗi 24 giờ sau đó. Nên tránh dung dạng tiêm tĩnh mạch ở những bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng (độ thanh thải creatinin < 50 mL/phút) do có khả năng tích lũy chất dẫn betadex sulfobutyl ether natri (SBECD).

        Isavuconazol nên được dùng với liều tấn công 200 mg (tương đương với 372 mg tiền chất Isavuconazonium sulfate) tiêm tĩnh mạch hoặc uống mỗi 8 giờ trong sáu liều đầu tiên, sau đó là 200 mg tiêm tĩnh mạch hoặc uống mỗi 24 giờ sau đó. Do dạng tiêm tĩnh mạch của Isavuconazole hòa tan trong nước cao và không chứa chất dẫn SBECD nên không có lo ngại nào về việc sử dụng công thức tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân suy thận.

        Thời gian điều trị - Như đã lưu ý ở trên, bệnh nhân có thể được chuyển từ dạng lipid của Amphotericin B sang viên Posaconazole hoặc Isavuconazole sau khi đạt được đáp ứng lâm sàng thuận lợi, thường là mất vài tuần.

       Việc điều trị nên tiếp tục cho đến khi có cải thiện lâm sàng các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng, cũng như giải quyết các dấu hiệu X quang của bệnh; điều trị cũng nên tiếp tục cho đến khi đạt được sự đảo ngược tình trạng ức chế miễn dịch cơ bản. Việc điều trị thường kéo dài hàng tháng và một số bệnh nhân phải điều trị suốt đời nếu tình trạng ức chế miễn dịch không thể khắc.

        KẾT QUẢ

        Mặc dù chẩn đoán sớm và điều trị phẫu thuật và chăm sóc tích cực, tiên lượng phục hồi sau bệnh mucormycosis là kém. Các yếu tố nguy cơ tử vong độc lập bao gồm nhiễm trùng lan tỏa, suy thận và nhiễm loài Cunninghamella, trong khi việc phẫu thuật và sử dụng thuốc chống nấm sớm thì có kết quả tốt hơn.

       Một đánh giá trên 208 bệnh nhân bị nhiễm trùng mũi xoang-hốc mắt-não cho thấy các yếu tố quan trọng nhất liên quan đến tử vong là do chẩn đoán chậm, có yếu liệt nửa người, tổn thương xoang hai bên, bệnh bạch cầu, bệnh thận và dùng thuốc deferoxamine. Tỷ lệ tử vong chung do bệnh nấm mucormycosis mũi xoang-hốc mắt-não dao động từ 25 đến 62%, với tiên lượng tốt nhất ở bệnh nhân còn nhiễm trùng khu trú trong xoang. Tiên lượng đặc biệt xấu đối với bệnh nhân có xâm nhập não, xoang hang hoặc ảnh hưởng đến động mạch cảnh, mặc dù một số bệnh nhân có các biến chứng này đã được chữa khỏi nhiễm trùng. Trong số các ca trên bệnh nhân COVID-19, thì mức độ nặng - nặng cần thở máy có tỷ lệ tử vong tăng cao.

BS.CKII Bùi Trọng Hợp - Trưởng khoa Nhiễm, Bệnh viện Trưng Vương